中華醫學會風濕病學學術會議近日召開 云頂新耀同類首創藥物澤托佐米用于治療狼瘡性腎炎的中華展引專進展引發與會專家廣泛關注

8月8日至10日，中華醫學會第二十七次風濕病學學術會議在湖北省 武漢國際會議中心 隆重召開。醫學議近耀同于治作為國內規模最大、濕病術會腎炎學術水平最高的學學風濕病學學術會議，本次大會聚集眾多國內權威專家

8月8日至10日，中華醫學會第二十七次風濕病學學術會議在湖北省武漢國際會議中心隆重召開。頂新的進作為國內規模最大、類首療狼學術水平最高的創藥瘡性風濕病學學術會議，本次大會聚集眾多國內權威專家，物澤充分展現近期國內外的托佐最新研究成果，并特邀交叉前沿領域的米用知名學者，介紹國際相關領域最新進展。廣泛關注

大會期間，中華展引專在由北京大學第一醫院風濕免疫科教授耿研主講的醫學議近耀同于治“首創新藥免疫蛋白酶體抑制劑Zetomipzomib（澤托佐米）在狼瘡性腎炎（LN）中的進展”的專題會上，澤托佐米的濕病術會腎炎積極研究成果引發與會專家廣泛關注，并成為大會焦點之一。專題會后，西安交通大學第一附屬醫院風濕免疫科主任何嵐教授和四川省綿陽市中心醫院風濕免疫科主任楊靜教授對LN疾病治療現狀和澤托佐米的臨床治療優勢做出了精彩點評。

據了解，LN是最常見的繼發性免疫性腎小球疾病，隨著疾病發展可逐漸導致腎功能衰竭，該疾病在亞洲人群中患病率更高，臨床治療缺口巨大。而澤托佐米是一款新型、同類首創、選擇性免疫蛋白酶體抑制劑，在多種自身免疫性疾病中具有廣泛的治療潛力，前期的臨床試驗表明LN患者在接受其治療 6 個月后表現出具有臨床意義的總體腎臟治療效果，且具有良好的安全性和耐受性。

狼瘡性腎炎病理類型復雜

現有療法不能滿足臨床需求

資料顯示，系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種以致病性自身抗體和復合物形成并介導器官、組織損傷的自身免疫病，臨床上常存在多系統受累表現， LN是SLE的腎臟損害，并被認為是SLE最嚴重的器官表現之一，同時也是我國終末期腎衰竭的重要原因之一。免疫復合物的形成和沉積是引起LN的主要機制，沉積的免疫復合物激活補體系統，引起炎癥細胞浸潤、以及炎癥介質釋放，最終導致腎臟損傷。目前腎活檢仍然是LN診斷最有效、最可靠的手段。

LN病理類型復雜，且不同病理類型的治療策略和預后情況均有不同。楊靜教授認為，不同的病理類型可能具有相似的臨床表現，難以通過臨床資料加以區別，而腎穿刺活檢病理檢查不僅可以明確病理分型，還可協助發現許多單純依靠病史和實驗室檢查難以確定的病變。何嵐教授介紹，狼瘡性腎炎依據ISN/RPS標準可分為6大類型，病理分類對于臨床選擇治療方案非常重要，尤其是在狼瘡復發后，需要尋找病因，必要時進行重復活檢，腎活檢病理改變時LN免疫抑制治療方案選擇的基礎。

在當前LN臨床需求缺口巨大的情況下，業界正在針對多種新靶點進行藥物開發，而研究已發現，選擇性抑制免疫蛋白酶體可能對LN的多種驅動因素產生廣泛影響。楊靜教授認為，蛋白酶體存在于人體所有細胞中，它們通過調控細胞內蛋白質的降解來維持蛋白質穩態。蛋白酶體以兩種主要形式存在：組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體。組成型蛋白酶體在全身廣泛表達，負責心臟、腎臟和肝臟等組織中的蛋白降解。免疫蛋白酶體主要在免疫細胞（如T細胞、B細胞和漿細胞）中表達，在炎癥環境中，免疫蛋白酶體在非免疫細胞（例如LN患者的腎臟）中被誘導表達，并在多種自身免疫性疾病中表達增加。何嵐教授介紹，美國和歐洲已經批準上市了三種蛋白酶體抑制劑，分別為硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米，用于治療漿細胞腫瘤多發性骨髓瘤。這些藥物對組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體的效力相當。相較這些藥物，高選擇性抑制免疫蛋白酶體，有望保持療效的同時可以減少不良反應。

圖一：免疫蛋白酶體是蛋白酶體的一個獨特類型

澤托佐米是首個免疫蛋白酶體抑制劑

前期研究顯示有臨床意義的腎臟緩解

據發表的數據顯示，澤托佐米是一種基于三肽酮環氧化物的免疫蛋白酶體選擇性抑制劑，可作用于固有和適應性免疫系統，減少促炎因子的產生、降低漿細胞活性和抗體的產生，同時增加了調節T細胞的活性。在治療作用的濃度下，其可有效的選擇性抑制免疫蛋白酶體的LMP7和LMP2亞基。同時，在安全性藥理學評估中未見脫靶效應和其他明顯的安全性信號，也未發現潛在的遺傳毒性。

圖二：澤托佐米具有更廣泛的免疫調節作用

在前期非臨床研究中，澤托佐米在NZB/WF1小鼠中，每周一次給藥時，作為單藥治療和聯合嗎替麥考酚酯（MMF）治療均具有活性，可改善蛋白尿，即使在停止治療后，澤托佐米治療也可使小鼠蛋白尿完全消退并延長腎臟緩解。同時，澤托佐米不干擾病毒攻擊和疫苗接種的正常免疫應答機制。

澤托佐米在早前的評估其在活動性增生性LN（III或IV型+/-V型）患者中療效和安全性的開放性II期臨床研究獲得積極結果，以澤托佐米60mg每周皮下給藥一次，持續 24 周， 在第25周（治療結束）和第37周（即停藥隨訪第12周）時，具有臨床意義的總體腎臟緩解率（ORR）分別為64.7%和88.2%，完全腎臟緩解率（CRR）分別為35.3%和41.2%，尿蛋白肌酐比值（UPCR）分別較基線平均下降57.0%和83.0%，同時腎小球濾過率估計值（eGFR）在治療期間保持穩定。研究期間，澤托佐米還表現出良好的安全性和耐受性，且隨訪期內未發現新的安全性信號。

圖三：澤托佐米治療后在第25周和37周時中位UPCR下降分別為57% 和83%

目前Kezar Life Sciences正在與云頂新耀共同開展PALIZADE臨床研究，這是一項全球性、安慰劑對照、2b期臨床研究，旨在評估兩種劑量水平的澤托佐米在活動性LN患者中的療效和安全性，目標是入組279名患者。本研究將持續一年多時間（61 周），由三部分組成：篩選（最長5周）、研究治療（52周）和隨訪（4周），目前該研究正在持續招募患者。

本次中華醫學會第二十七次風濕病學學術會議為期三天，通過設立主會場和多個分會場，并采用專題會、專題講座、圓桌討論、會議發言、專家面對面等多種形式，為全國風濕免疫疾病學者提供了一場內容豐富的學術盛宴，并成為了與會專家交流和學習的平臺，有助于推廣風濕病學領域的多項最新研究成果，為推動包括LN創新療法在內的臨床工作提供了詳實的參考。